Sistema de transporte de carnitina

Los ácidos grasos flotantes liberados liberados del tejido adiposo en la sangre se unen a una molécula de proteína portadora llamada albúmina sérica, que transporta los ácidos grasos al citoplasma de las células objetivo como el corazón, el músculo esquelético y otras células de los tejidos, donde están para el combustible. Pero antes de que los ácidos grasos puedan ser utilizados por las células objetivo para la producción de ATP y la oxidación beta, los ácidos grasos con longitudes de cadena de 14 carbonos o más deben activarse y luego transportarse a la matriz mitocondrial de la célula a través de tres reacciones enzimáticas de shuttling de carnitinaLa primera reacción del transbordador de carnitina es un proceso de dos pasos catalizado por una familia de isoenzimas de acil-CoA sintetasas en la membrana mitocondrial externa, que facilita la activación de los ácidos grasos al formar enlaces tioesteres entre ácidos grasos y grupos de carboxilo y tiol a los grupos de tiol a Forma acil-CoA.En el primer paso de la reacción, la acil-CoA sintetasa cataliza la transferencia de un grupo monofosfato de adenosina (AMP) de una molécula de ATP a un ácido graso, produciendo un intermedio de acil-adenilato graso y un grupo de pirofosfato (PPI). El pirofosfato formado formado Por la hidrólisis de dos enlaces de alta energía en ATP se hidroliza inmediatamente por la pirofosfatasa inorgánica a dos moléculas de PI. Esta reacción es altamente exotérmica, lo que impulsa la reacción de activación hacia adelante y lo hace más favorable. El COA citosólico ataca al aciladenilato, desplazando el amplificador para formar el tioester acil-CoA. En la segunda reacción, el acil-CoA se une transitoriamente al grupo hidroxilo de carnitina para formar acilcarnitina grasa. Esta transesterificación es catalizada por una enzima en la mitocondrial de la mitocondrial llamada carntransferasa 1 (también conocida como carnitina palmitoiltransferasa 1, Cpt1).Los ésteres de acilcarnitina grasos formados se difunden posteriormente a través del espacio intermembrana y en la matriz facilitada por carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) ubicada en la mitocondrial interna de la mitocondrial. La matriz del espacio intermembrana.En la tercera y última reacción del lanzadera de carnitina, el grupo de acilo graso se transfiere de la acilcarnitina grasa a COA, regenerando la acil-CoA grasa y las moléculas de carnitina libres. Esta reacción ocurre en la matriz mitocondrial y es catalizada por la carnitina aciltransferasa 2 (( también conocido como carnitina palmitoiltransferasa 2, CPT2) ubicada en la superficie interna de la membrana interna mitocondrial. La molécula de carnitina formada se traslada al espacio intermembrana a través del mismo cotransportador (CACT), mientras que la acil-COA grasa entra el β- oxidación.

Regulación de la oxidación β de ácidos grasos

El proceso de entrada mediado por carnitina es el factor limitante de la velocidad para la oxidación de ácidos grasos y es un punto regulatorio importante.

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Cuando el hígado se suministra con glucosa que no se puede oxidar o almacena como glucógeno, el hígado comienza a fabricar activamente triglicéridos a partir del exceso de glucosa. Esto aumenta la concentración de malonil-CoA, el primer intermedio en la síntesis de ácidos grasos, lo que lleva a la inhibición de la carnitina Aciltransferasa 1, que evita el acceso de ácidos grasos a la matriz mitocondrial para la oxidación beta. Esta inhibición evita la descomposición de los ácidos grasos mientras se produce síntesis.

Activar

La activación del lanzadera de carnitina se produce debido a la necesidad de oxidación de ácidos grasos requeridos para la producción de energía. Durante las contracciones musculares intensas o el ayuno, las concentraciones de ATP disminuyen y las concentraciones de AMP aumentan, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). AMPK fosforila la acetil-CoA carboxilasa, que normalmente cataliza la síntesis de malonil-CoA. Esta fosforilación inhibe la acetil-CoA carboxilasa, que a su vez reduce las concentraciones de malonilo-CoA. Los niveles de llave de malonil-COA inhiben la aciltransferasa 1 de carntransferasa 1, que permite entrar en el ácido fatoso y el carntransferado de la fatera y el carntransferado de la carntransferasa de la fatera y el carntria de carnitina de la fatera y el carntria de la carnitina fatosa a la fatera y el carntria de la fatrosafondria y el carntria de la carnitria de la carnitina fatosa a la madera y el carntria de la fatrosa. Finalmente, reponga el suministro de ATP.

Factores de transcripción

El receptor alfa (PPARα) activado por el proliferador de peroxisoma (PPARα) es un receptor nuclear que funciona como un factor de transcripción. Actúa sobre el músculo, el tejido adiposo y el hígado, que enciende un conjunto de genes esenciales para la oxidación de los ácidos grasos, incluidos los transportadores de ácidos grasas carnitina aciltransferasaeasaase 1 y 2, y cortas, cortas, medianas, largas y ultralong, acil-CoA deshidrogenasa acilo acilo y enzimas relacionadas.PPARα actúa como un factor de transcripción en dos contextos; Como se describió anteriormente, cuando aumenta la demanda de energía del catabolismo de grasas, como durante el ayuno entre comidas o durante la inanición prolongada. Entre otras cosas, el cambio metabólico del corazón desde el feto hasta el recién nacido. En el feto, las fuentes de combustible en el músculo cardíaco son glucosa y lactato, pero en el corazón neonatal, los ácidos grasos son el combustible principal necesario para activar PPARα, por lo que a su vez puede activar los genes necesarios para el metabolismo de los ácidos grasos en esta etapa.

Defectos metabólicos de oxidación de ácidos grasos

Se han identificado más de 20 defectos genéticos humanos en el transporte o oxidación de ácidos grasos. En el caso de la oxidación defectuosa de los ácidos grasos, las acilcarnitinas se acumulan en las mitocondrias y se translocan al citoplasma y luego a los niveles de sangre. en pequeñas muestras de sangre por espectrometría de masas en tándem.La oxidación de ácidos grasos omega (omega) de los ácidos grasos se vuelve más importante en los mamíferos cuando la oxidación beta es defectuosa debido a la mutación o deficiencia de carnitina. De hecho, ω-oxidación de ácidos grasos, otra vía para la degradación F-A en algunos vertebrados y mamíferos, ocurre en el endoplasmico Retículo del hígado y el riñón, y es la oxidación del carbono Ω el carbono más lejos del grupo carboxilo (a diferencia de la oxidación en el terminal carboxilo de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias en reversa).